一、項目名稱

我國原創(chuàng)細胞生長因子類蛋白藥物關鍵技術突破、理論創(chuàng)新及產業(yè)化

二、提名意見

重組蛋白藥物靶點明確，特異性強，安全性高，對某些疾病具有不可替代的治療作用。該項目歷經30年，成功開發(fā)生長因子家族系列新藥，解決大面積燒傷及難愈性潰瘍功能性修復及致殘率高的臨床難題。近年來，圍繞不同組織損傷修復的實際需求，重點針對重組蛋白藥物臨床轉化和制劑開發(fā)的共性技術難題，通過產學研合作實現關鍵技術突破與應用創(chuàng)新，提升了細胞生長因子類蛋白藥物的適用人群和患者依從性。完成重組堿性成纖維細胞生長因子滴眼液，注射用重組人生長激素，重組人干擾素α-2b注射液三個上市蛋白藥物的深度創(chuàng)研。2015年—2017年，重組堿性成纖維細胞生長因子滴眼液、重組生長激素注射劑等系列制劑銷售接近30億，產品10年累計銷售突破百億。獲得新藥證書9項，臨床批件3項，獲授權發(fā)明專利45項，關鍵技術在南海朗肽等10余家企業(yè)進行應用。確立細胞生長因子類藥物產業(yè)化國際地位。獲浙江省科技進步一等獎，教育部自然科學一等獎。

提名該項目為國家科學技術進步獎二等獎。

三、項目簡介

由于中國重組蛋白藥物依然未能擺脫源頭創(chuàng)新不足，技術更新落后于美歐等發(fā)達國家，市場份額依舊以進口藥物為主的境況。因此加強原始創(chuàng)新并牽引自主知識產權創(chuàng)新藥物和新制劑開發(fā)對實現我國生物醫(yī)藥產業(yè)在國際的地位具有重要意義。

該項目團隊在國家863計劃、國家重大新藥創(chuàng)制、科技部重大科技專項等多項課題的持續(xù)支持下，重點針對生長因子及其它蛋白藥物臨床轉化與制劑開發(fā)的共性技術難題，結合臨床創(chuàng)傷特征和患者需求，通過產學研合作進行關鍵技術突破與應用創(chuàng)新，獲得水溶液、凝膠劑、滴眼液和生長因子復合組織工程材料等在內的9項新藥證書和1項III類醫(yī)療器械，使得生長因子成為重組蛋白創(chuàng)新藥物體系中制劑類型較豐富的家族之一，同時也推動生長因子系列新藥成為創(chuàng)傷治療市場較廣泛、較重要的治療藥物體系。

1.針對生長因子重組蛋白體內外穩(wěn)定性差、儲存和運輸困難等固有局限，建立從分子優(yōu)化到制劑工藝優(yōu)化的整體解決方案。

通過該創(chuàng)新點的實施，蛋白穩(wěn)定性普遍提高8-10倍以上，溶液制劑恒溫下保質期由原先的12個月延長到24個月，活性保持率達到70%以上，成功解決了重組蛋白藥物長期面臨的穩(wěn)定性差、儲存和運輸不方便的技術難題。

2. 針對臨床多發(fā)性、多種類復雜創(chuàng)傷治療重大需求，系統(tǒng)開展給藥途徑和藥物遞送方式的創(chuàng)新突破，顯著提升了生長因子類蛋白藥物的臨床適用范圍和患者適從性。

通過該創(chuàng)新點的實施，實現了由過去凍干粉單一制劑向水溶液、凝膠劑、滴眼液以及長效緩釋組織工程復合材料的發(fā)展，適應癥也從過去單一針對燒燙傷延伸到糖尿病潰瘍等難愈性創(chuàng)面以及角膜潰瘍、宮頸糜爛、脊髓損傷、整形修復等更廣泛的再生醫(yī)學領域，使得生長因子創(chuàng)新藥物的市場占有率在過去10年增長10倍，獲益患者超過1億人次。

3.系統(tǒng)而深入的開展細胞生長因子創(chuàng)新理論研究，探索新機制，發(fā)現新靶點和新功能，推動細胞生長因子類蛋白藥物新發(fā)展。

通過該創(chuàng)新點的實施，提升了人們對生長因子蛋白作用機制的深入認識，為實現生長因子由外用創(chuàng)傷藥物向內用代謝調控注射用藥的發(fā)展奠定了堅實的理論基礎，為下一個10年生長因子創(chuàng)新藥物的發(fā)展明確了方向。

4.針對生長因子創(chuàng)新藥物或新制劑質控難的技術難題，建立穩(wěn)定的體外活性檢測和質控新方法。

通過該創(chuàng)新點的實施，推動了生長因子新制劑質控新方法納入國家藥監(jiān)局新標準，為新型生長因子類藥物的發(fā)展奠定了法規(guī)基礎。

圍繞本項目在Cell Metab, Mol Cell等高水平雜志發(fā)表生長因子研究論文127篇，獲省部級一等獎2項，授權發(fā)明專利45項。9項生長因子新藥證書均實現產業(yè)化，其中培植3個年銷售過億品種，累計銷售突破100億元，rhFGF2系列制劑被列入國防戰(zhàn)備用藥及國家醫(yī)保藥物目錄，相關藥物在全國超過3000家醫(yī)院服務患者超過1億人次。所建立的蛋白藥物研發(fā)關鍵技術體系和產學研合作臨床轉化模式為我國重組蛋白藥物開發(fā)與拓展應用提供了重要參考與借鑒，同時也確立我國在細胞生長因子類藥物開發(fā)和產業(yè)化領域的國際“領跑”地位。

四、客觀評價

1. 政府組織、學術機構及社會評價

（1）新藥證書及臨床批件：本項目已獲得9項國家新藥證書，1個三類醫(yī)療器械（組織工程復合材料），3項臨床批文，3項臨床受理通知書。

（2）發(fā)明專利：獲得授權發(fā)明專利45項；其中分泌表達酸性成纖維細胞生長因子的方法（ZL00114010.8）、重組牛堿性成纖維細胞生長因子滴眼液（201110342439.9）和一種重組人干擾素α-2b制劑（ZL201310073573.2）獲得國家知識產權局中國專利優(yōu)秀獎。

（3）基金支持：提高FGFs表達水平和PEG固相修飾技術獲得1項國家863項目支持并并順利通過國家科技部驗收，FGF7(KGF-1)、FGF10（KGF-2）、FGF21、FGF1和IFNα-2b創(chuàng)新藥物開發(fā)獲得創(chuàng)新藥物開發(fā)獲得5項國家新藥創(chuàng)制重大專項和1項浙江省重大科技發(fā)展計劃支持、有關生長因子創(chuàng)新機制研究先后獲得22項國家自然科學基金的支持。

（4）獲獎情況：《生長因子創(chuàng)新藥物及其作用機制研究》獲2016年教育部高等學?？茖W研究優(yōu)秀成果獎自然科學一等獎；《氧化損傷是導致糖尿病心血管并發(fā)癥的關鍵機制》榮獲浙江省科技進步一等獎；李校堃教授獲2017年度何梁何利產業(yè)獎、談家楨生命科學獎、藥明康德生命化學研究獎。

（5）出版專著：主編《生物制藥理論與應用》。中國工程院士、國家較高科技獎獲得者侯云德教授在為本專注所寫序言中高度評價認為本項目團隊在以生長因子為代表的基因工程藥物研發(fā)和產業(yè)化領域為我國做出了重要的貢獻，并且認為所編寫的此著作對生物制藥瓶頸問題的解決具有較高的參考價值。

（6）制定國家藥品標準：申報單位主持制定了國家標準9個，其中重組牛堿性成纖維細胞生長因子溶液劑被國家藥典委員會列為國家藥典標準。

（7）納入治療指南：rhFGF2藥物的臨床應用已寫入《外科學》等臨床醫(yī)學本科教材，Springer出版的《Wound Healing and Ulcers of the Skin Diagnosis and Therapy - The Practical Approach》和Wiley出版的《The Foot in Diabetes》將FGF列為臨床醫(yī)生指導用藥。rhFGF2被國際創(chuàng)傷愈合學會(Wound Healing Society)寫入“急性創(chuàng)傷愈合治療指南”，并列入國防戰(zhàn)備用藥及國家醫(yī)保藥物目錄。

2. 學術論文及國際同行評價

學術論文：圍繞生長因子創(chuàng)新藥物及相關新機制新理論發(fā)表SCI論文127篇，其中Cell子刊4篇，另外包括Circulation, J of Hepatology, PNAS, Biomaterials等權威期刊，累計引用862次。

國際同行評價：

（1）本項目發(fā)明建立的肝素固相修飾技術得到蘇黎世聯(lián)邦理工（ETH）的行業(yè)權威Massimo Morbidelli教授在藥物釋放期刊《J Control Release》的積極評價，評價認為：“Huang等人開發(fā)了一種新穎的基于柱相的蛋白修飾技術，推動了肝素結合類蛋白的高效修飾”。而國際醫(yī)藥巨頭Novartis和GSK公司科學家聯(lián)合在Chem. Soc. Rev評價認為本項目發(fā)明的“肝素固項修飾技術”提供了一種能顯著提高PEG修飾得率和流線式的蛋白制備工藝。

（2）本項目有關FGF21參與代謝調控的新發(fā)現被《Cell Metabolism》列入代謝領域10年十大科技突破（http://www.cell.com/cell-metabolism/ten）；并由《Nature Reviews/Endocrinology》以專題論文“Metabolism: Adiponectin—a mediator of specific metabolic actions of FGF21”形式給予專評，評論指出：“該論文的研究成果對開發(fā)新型的治療肥胖、糖尿病以及其它相關的代謝性疾病提供了新的候選藥物靶點，具有重要的研究意義?！?br />

（3）FGFR受體激酶點突變導致激酶處于異常激活狀態(tài)的精確機制以及有關FGFR如何結合并激活下游重要信號蛋白PLCg的2:1新模式先后被Faculty1000推薦為亮點論文。

3．臨床試驗醫(yī)院和患者評價情況

（1）長海醫(yī)院燒傷科通過臨床實驗證明，項目申報單位研制和生產的重組堿性成纖維細胞生長因子（FGF2）局部外用沒有全身吸收；治療各種原因引起的急、慢性體表潰瘍(包括糖尿病潰瘍、放射性潰瘍、褥瘡、瘺竇等)、新鮮創(chuàng)面（包括外傷、刀傷、凍傷、激光創(chuàng)面、供皮區(qū)創(chuàng)面、手術傷口等）及燒燙傷（淺度、深 度、肉芽創(chuàng)面等）等療效肯定，未見局部刺激和全身不良反應。

（2）首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院眼科中心應用證明：使用貝復舒（重組堿性成纖維細胞生長因子滴眼液）治療各種角膜病患者達2000余例，患者類型包括細菌性角膜炎，真菌性角膜炎，真菌性角膜潰瘍，點狀角膜病變，角膜外傷術愈合不佳等。統(tǒng)計分析證明貝復舒在促進角膜上皮愈合方面有顯著的效果，在治療角膜病上有確切的療效，是臨床上治療角膜病的一種非常有效的藥物。貝復舒滴眼液在臨床上應用十分方便，可以提高角膜病的治愈率，縮短療程時間。

（3）上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院應用證明：應用注射用生長激素（安蘇萌）治療3%~45%體表總面積的深度燒傷患者超過2000例，采取早期液體復蘇、有效的創(chuàng)面處理、合理選擇手術方案、全身營養(yǎng)支持等綜合治療措施。結果顯示：深度燒傷患者，在積極有效的創(chuàng)面處理及全身營養(yǎng)支持基礎上，手術方式以修復創(chuàng)面為主，采用生長激素治療可獲較滿意的后期功能與外形，產品安全，無過敏及其他副作用產生。

五、推廣應用情況

項目針對細胞生長因子類重組蛋白藥物關鍵技術及產業(yè)化開展大量原創(chuàng)性研究，獲得新藥證書9項，臨床批件3項，臨床受理通知書3項。獲批上市重組堿性成纖維細胞生長因子滴眼液，注射用重組人生長激素和重組人干擾素α2b系列制劑。該項目核心技術在南海朗肽，安徽鑫華坤，上海新生源等10余家企業(yè)得到應用，新孵化生物制品一類新藥3項，其中一個處于3期臨床，二項獲得臨床受理通知書。完成國內首仿生物藥物1項，完成2期臨床。上市產品應用于3000多家醫(yī)院，包括首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院，中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，上海長海醫(yī)院,中山大學附屬眼科中心醫(yī)院，第三軍醫(yī)大學附屬大坪醫(yī)院，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院等500余家三甲醫(yī)院。三個產品10年間累計銷售突破100億。重組牛堿性成纖維細胞生長因子滴眼液是世界上首個上市的成纖維細胞生長因子家族藥物。該品種系列制劑2015年-2017年產品累計銷售總額為15.79億，總利潤3.7億，為國家繳納稅收1個億，產品市場占有率超過60%。

六、主要知識產權目錄

七、主要完成人情況

八、主要完成單位及創(chuàng)新貢獻

九、完成人合作關系說明

“我國原創(chuàng)細胞生長因子類蛋白藥物關鍵技術突破、理論創(chuàng)新及產業(yè)化”該項目是在溫州醫(yī)科大學李校堃教授團隊，珠海億勝生物工程有限公司，安徽安科生物（集團）股份有限公司，廣州暨南大學醫(yī)藥生物技術研究開發(fā)中心，中國醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，溫州大學的共同努力下，通過產學研協(xié)同及校企醫(yī)整合創(chuàng)新完成的。該項目重點圍繞成纖維細胞生長因子、生長激素等細胞生長因子類藥物臨床轉化和制劑開發(fā)的共性技術難題進行理論創(chuàng)新和技術突破，在過程工藝優(yōu)化、新型蛋白制劑開發(fā)、長效修飾工藝建立、適應癥范圍拓展、新機制和新功能發(fā)現等方面開展系統(tǒng)而深入的研究，取得多項創(chuàng)新性成果。極大提升生長因子創(chuàng)新藥物的適用人群和患者適從性，顯著提高了我國在細胞生長因子類藥物領域的市場占有率和競爭力。

完成人李校堃、王曉杰、黃志鋒、林麗、肖健、惠琦、黃亞東、方海洲、宋禮華、陳洪鐸合作關系簡述如下：

（一）共同研究

1. 李校堃（1）、王曉杰（2）、黃志鋒（3），黃亞東（6）、惠琦（7）、方海洲（8）是一類新藥重組人角質細胞生長因子2滴眼液共同完成人；

2. 李校堃（1）、王曉杰（2）、宋禮華（9）是一類新藥凍干重組人角質細胞-2（Ⅲ期臨床）共同完成人；

3. 李校堃（1）、王曉杰（2）、惠琦（7）、宋禮華（9）是酸性成纖維細胞生長因子改構體凝膠劑共同完成人。

4. 李校堃（1）、王曉杰（2）、黃志鋒（3），惠琦（7）是一類新藥注射用重組人成纖維細胞生長因子-21的共同完成人。

5. 李校堃（1）、方海洲（8）是一類新藥重組牛堿性成纖維細胞生長因子滴眼液共同完成人。

以上完成人針對創(chuàng)新點1共同參與解決了生長因子重組蛋白體內外穩(wěn)定性差、儲存和運輸困難等固有局限，建立從分子優(yōu)化到制劑工藝優(yōu)化的整體解決方案。

（二）共同知識產權

1. 李校堃（1）、王曉杰（2）、黃志鋒（3）是共同專利“人成纖維細胞生長因子-21的聚乙二醇化修飾物及其制備方法”（ZL2010102919）的共同發(fā)明人；

2. 李校堃（1）、王曉杰（2）是共同專利“特異性bFGF結合肽”（ZL201110303377.0）的共同發(fā)明人。

3. 李校堃（1）、黃志鋒是（3）是共同專利“一種長效型成纖維細胞生長因子-23拮抗劑的開發(fā)”（ZL201310159797.5）的共同發(fā)明人。

4. 李校堃（1）、黃亞東是（6）是共同專利“重組人酸性成纖維細胞生長因子溫敏型凝膠劑及其制備方法”（ZL200610112958.5）的共同發(fā)明人。

5. 李校堃（1）、黃亞東是（6）是共同專利“一種AFGF脂質體、制備方法及其應用”（ZL200810026002.2）的共同發(fā)明人。

（三）共同著作

完成人李校堃（1），王曉杰（2），黃志鋒（3），林麗（4），肖?。?），黃亞東（7），陳洪鐸（10）共同參與了創(chuàng)新點1.3.3系統(tǒng)而深入的開展細胞生長因子創(chuàng)新理論研究，探索新機制，發(fā)現新靶點和新功能，推動細胞生長因子類蛋白藥物新發(fā)展。合作完成10篇代表性SCI收錄論文（其他附件1-10）。

（四）共同獲獎

完成人李校堃（1），王曉杰（2），黃志鋒（3），肖?。?）共同獲得2016年教育部自然科學一等獎（生物生長因子創(chuàng)新藥物及其作用機制研究）。

完成人李校堃（1），肖?。?）共同獲得2012年浙江省科學技術一等獎（氧化損傷是導致糖尿病心血管并發(fā)癥的關鍵機制）。